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近日，国际期刊《自然·通讯》以论著形式发表了北京协和医院冷泠研究员团队的研究成果。该团队搭建皮肤类器官感染模型，深入研究肠道病毒A71型的感染机制，并甄别出一种针对该病毒的抑制剂。这一成果为手足口病的临床防治提供了新方向。
通过皮肤传播的肠道病毒A71型（EV-A71）是导致重症手足口病的主要病原体。患者感染EV-A71的最常见症状是低烧伴不适，手、脚和臀部皮肤出现黄斑丘疹或水疱，咽喉、口腔和舌头出现疼痛性溃疡病变。EV-A71还是一种高度嗜神经性病毒，能够侵入神经系统，进而可能导致脑膜炎、神经源性肺水肿和急性弛缓性麻痹等症状，甚至致命。
该团队利用人类诱导多能干细胞建立皮肤类器官感染模型，包括表皮、真皮、毛囊、皮脂腺附属器、皮下脂肪及由神经元和施万细胞组成的神经束等。该皮肤类器官在细胞组成、微观结构和生理功能上与天然皮肤相似。研究发现，表皮细胞、毛囊细胞、成纤维细胞、神经细胞等多种细胞会表达EV-A71受体，容易被EV-A71感染。在感染前期，EV-A71在宿主细胞中大量复制；在感染后期，EV-A71可以直接引发宿主细胞的免疫和缺氧反应。
在真皮结构中，EV-A71感染会导致网状成纤维细胞数量减少以及真皮胶原的丢失，影响真皮组织的结构支持能力，打破免疫反应平衡，加速皮肤衰老。在表皮结构中，EV-A71感染导致表皮细胞功能障碍和炎症反应。
进一步研究发现，EV-A71通过影响宿主细胞的两种生理过程而致病。一方面，EV-A71可以破坏表皮细胞干细胞生态位和正常的自噬过程；另一方面，EV-A71感染通过特定信号通路促进一类祖细胞（NNMT+SFRP1+PCs）强烈增殖。
团队推断，自噬蛋白HMGB1或可成为EV-A71的潜在作用靶点。通过通量药物筛选，团队发现一种靶向自噬蛋白HMGB1的小分子抑制剂可以有效抑制EV-A71复制。通过皮肤类器官的体外实验以及人源化皮肤类器官的动物实验，团队证明了该抑制剂能起到显著的抗病毒作用，并降低病毒感染引发的炎症反应和潜在的肿瘤发生风险，为手足口病的临床治疗提供了新的研究方向。
据《健康报》
